脂肪Treg細胞亞型分化調控機制獲揭示

　　上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所李斌課題組與童雪梅課題組、王綱課題組等合作，研究發現胰島素信號可以直接調控不同亞型的調節性T細胞（Treg）在脂肪組織適應性分化發育及功能。近日，該研究成果在線發表于《自然—免疫學》。

　　Treg是維持人體免疫穩態的重要免疫細胞。如果把免疫系統比作人體健康長城上穩健行駛的巡邏車，Treg就是必需的“剎車閘”。脂肪組織駐留Treg細胞對維持人體糖脂代謝穩態至關重要，其發育及功能具有組織適應性及功能多樣性等特點，但調控機制尚不清楚。

　　在這項研究中，研究人員利用3種單細胞測序聯用、條件性基因敲除小鼠模型等前沿技術及研究手段，體內追蹤Treg細胞組織適應性發育特點，新鑒定出具有不同生理功能的高表達CD73（CD73hi）或高表達ST2（ST2hi）兩類不同亞型的脂肪組織Treg細胞。

　　進一步研究發現， CD73hi和ST2hi脂肪組織駐留Treg細胞亞型共享部分TCR克隆，提示亞型間存在細胞狀態相互轉化。研究人員還發現，對維持人體血糖穩定至關重要的胰島素信號可以直接驅動這兩類不同脂肪Treg細胞亞型的分化發育。在Treg細胞中敲除胰島素受體及其下游信號通路調控基因，可以促進CD73hi脂肪Treg細胞亞型富集以及免疫抑制性代謝產物即腺苷的累積，從而改善機體胰島素敏感性并激活新型的燃燒能量的米色脂肪產生。而ST2hi脂肪Treg細胞亞型則通過分泌可溶性ST2蛋白 （sST2），中和脂肪微環境中的炎癥因子IL-33，抑制米色脂肪產生，促進胰島素抵抗性糖尿病的發生和發展。

　　這項工作建立了胰島素信號調控脂肪組織駐留Treg兩種不同細胞亞型的發育軌跡模型，揭示生理和病理環境中胰島素信號如何調節不同亞型間的動態變化和生理功能，客觀解釋了之前其他國際團隊以脂肪組織駐留Treg細胞所有亞型作為一個整體來研究，所未能解釋的肥胖病患者及老年人脂肪組織Treg細胞的功能差異。

　　李斌表示，該發現為胰島素抵抗性糖尿病重癥患者臨床免疫治療提供了新思路、新手段。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01010-3